Akutní lymfoblastická leukémie u dětí

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)

Akutní lymfoblastická leukémie tvoří jednu čtvrtinu všech nádorových onemocnění u dětí. Patří mezi nejčastější rakovinové onemocnění u dětí. Má mnoho forem, které se liší klinickými příznaky a laboratorními nálezy, morfologií nádorových buněk, jejich fenotypem i genotypem.

Etiopatogeneze

Vzniká transformací krvetvorné kmenové buňky diferencující se na lymfoblast . Maligní lymfoblasty ztrácejí schopnost diferenciace, ale je zachována schopnost (proliferace) množení, která není fyziologicky regulována. Má také významnou souvislost s Downovým syndromem.

Nejčastěji a to z 85 % akutní lymfoblastické leukemie vzniká z prekurzorů B – lymfocytů (BCP-ALL) a zbylých 15 % z T – lymfocytů (T-ALL).

Nejspíš vzniká jako abnormální odpověď organismu při běžné virové nebo bakteriální infekci. Je ale možné, že vzniká již mutací genetické výbavy v buňce během nitroděložního vývoje, čímž vznikne preleukemický klon a u disponovaných jedinců po prodělané infekci vyvolá bujení leukemických klonů.

Epidemiologie

Je zastoupena z 80% v leukémii u dětí. Ročně v České republice je diagnostikováno 65 nových případů u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií. Četnost je 2,5 – 3,5 nových případů na 100 000 dětí za rok.

Nejvíce se objevuje ve věku 5 let. U kojenců se objevuje z 3 % – 5 %, u dětí nad 10 let je výskyt asi 30%. Častěji se vyskytuje u chlapců a to v poměru 1,3:1.

Zvýšený výskyt je u dětí s některým vrozeným chromozomálním onemocněním nebo genetickým onemocněním s chromozomální nestabilitou, jako jsou pacienti s Nijmegenovým syndromem a Bloomůvým syndromem. Děti s chromozomálním onemocněním Downův syndrom, mají 10x větší výskyt do věku 10 let než zdravé dětí.

Klinický obraz

Prvním projevem jsou horečky a opakující se infekční onemocnění nereagující na léčbu. Dále pak nechutenství, bledost, únava, bolesti kloubů a kostí provázené odporem k chůzi, které se projevují u třetiny dětí.

Klasickým projevem leukemie jsou zvětšené lymfatické uzliny, hepatosplenomegalie (zvětšení jater a sleziny) a krvácivé projevy na kůži a to v podobě petechií a hematomů, přesto se ani jeden z důležitých projevů nemusí objevit.

Někteří pacienti přicházejí s projevy ledvinové nedostatečnosti. Mohou se projevit bolesti hlavy, zvracení. Na očním pozadí bývá krvácení na sítnici (projev i krvácení do mozku). U leukemické infiltrace varlat je projev tuhé nebolestivé zduření jednoho nebo obou varlat.

Akutní lymfoblastická leukémie vzniká často rychle s krátce trvajícími potížemi (horečka, krvácivost), které mohou vyústit až v multiorgánový syndrom. (Selhání dvou, či více orgánových soustav nezbytných pro život.) Jsou také známy případy, kdy se rozvíjí pomalu i několik měsíců s nespecifickými projevy (únava, nechutenství, bolesti kloubů). U pacientů s T – ALL (často starší děti) se může objevit tumor mediastina (nádor mediastina), který se projeví jako syndrom horní duté žíly (rozšíření cév na krku, otoky kolem očí, dušnost námahová i klidová, kašel).

Diagnostika

První řadě se provede odběr na krevní obraz, který je většinou patologický. Nachází se zde normocytární anémie (malý objem erytrocytů v krevním obraze), leukocytóza (Zmnožení bílých krvinek), výjimečně leukopenie (Snížený počet bílých krvinek), neutropenie (pokles absolutního počtu neutrofilů), trombocytopenie (pokles trombocytů). U malých dětí často krevní obraz dlouhou dobu stálý, či s příznaky začínající postupné anémie, což se nazývá „doutnající“ leukémie. Pro diagnózu ALL je nutná přítomnost alespoň 25%  blastů v kostní dřeni.

Pomocí průtokové cytometrie se určuje, zda se jedná o BCP – ALL nebo o T – ALL, jejíž pravděpodobnost roste s věkem dítěte. T – ALL představuje u dětí do 10 let, méně než 10 % ALL, u dospívajících je to 20 %. V kojeneckém období se ze 70 % vyskytuje pro B – typ ALL CD10- (Pokles absolutního počtu neutrofilů). Některé podtypy leukémie (u dětí relativně vzácné), jako je například ALL s Filadelfským chromozomem (Ph+ALL) či MLL+ALL (postihuje 80% kojenců s leukémií) mají nepříznivou prognózu a jsou léčeny velmi intenzivně, včetně transplantace kostní dřeně. Změny na genu TEL-AML1, je možná translokace

t (12; 21) a to u 25 % dětí s BCP-ALL a s významnou hyperdiploidií (Zmnožení chromozomů) (> 50 chromozomů; 25 % dětí s BCPALL).

Je nutný také rtg hrudníku, k průkazu tumoru mediastina. Na rentgenovém snímku, je často patrná osteoporóza.

Terapie

Akutní lymfoblastická leukemie v dětském věku je chemosenzitivní, což znamená, že mezi prvotní nejvhodnější léčbu patří chemoterapie.

Kombinovaná chemoterapie dosahuje u pacientů remise (Návrat pacientů do režimu před nemocí) a to až u 99 % z nich (ztráta blastů z kostní dřeně a orgánů). Bez relapsu („Znovuvzplanutí“ nemoci) přežije asi 80 % pacientů. Cytostatika působí tzv. apoptózou (programovaná buněčná smrt) na leukemické blasty v organismu. Mezi nejvíce využívané a nejúčinnější léky patří kortikoidy (prednizon a dexametazon), vinkristin, antracyklinová cytostatika (daunorubicin a doxorubicin), asparagináza, cyklofosfamid, cytosin arabinosid, metotrexát a merkaptopurin.

Léčba pomocí chemoterapie trvá v průměru okolo dvou let. Léčba se skládá z měsíc trvající intenzivní chemoterapie, která by měla vést k remisi. Následuje několika měsíční konsolidace (ustálení ALL) a následné intenzivní měsíční chemoterapie, poté nastává udržovací léčba pomocí kombinace merkaptopurinu a metotrexátu.

Prevencí leukemické infiltrace mozku je opakovaná aplikace metotrexátu do mozkomíšního moku a ozáření crania (lebky). Tato preventivní terapie se využívá u dětí s nejvyšším rizikem vzniku této komplikace (cca 15 % pacientů s iniciální infiltrací CNS).

Kojenci s MLL jsou léčeny léčbou kombinující prvky z terapie akutní lymfoblastické leukémie a akutní myeloidní leukémie.

Dospívající ve věku 15 – 19 let jsou z důvodu lepší prognózy léčeny pediatrickou léčbou.

Děti jsou při zahájení léčby ohroženi krvácením do mozku, mykózami a bakteriálními sepsemi. Nutné podávání širokospektrých antibiotik při poklesu neutrofilů pod 0,5x10⁹/l.

Prognóza

Nejlepší prognózu mají děti s TEL AML1+ nebo s významnou hyperdiploidií nad 50 chromozomů v leukemické buňce, u těchto pacientů je možnost vyléčení z 90 %.  U kojenců s MLL+ ALL je šance na vyléčení 50%. Vzácné genotypy leukémie vyskytující se u méně než 1 % pacientů, mají většinou velmi špatnou prognózu. Hyperleukocytóza nad 100x10⁹/l výrazně zvyšuje riziko relapsu.

Časná odpověď na léčbu je když nastane úbytek blastů pod 1000/µl v kostní dřeni po 2 týdnech od zahájení léčby. Děti s časnou odezvou mají výrazně vyšší dobrou prognózu, než pacienti s pomalu redukujícími se nádorovými buňkami.

Pacienti s ALL se dělí podle genetických změn blastů a časné odpovědi na léčbu do skupin standardního, středního a vysokého rizika. Děti standardního rizika potřebují méně intenzivní léčbu než děti vyšších rizik. Děti s nejméně příznivou prognózou (šance na vyléčení chemoterapií méně než 50 %) jsou indikovány k transplantaci kostní dřeně po první remisi. Zařazení do rizikových skupin je podle detekce minimální reziduální nemoci (MRN) (=zbytky maligních buněk zjistitelné pouze citlivými metodami (průtokovou cytometrií)) v kostní dřeni v prvních třech měsících léčby. Pomalý ústup MRN řadí pacienty do vysokého rizika, při rychlém mizením MRN je podnětem

ke kontrolovanému snížení intenzity léčby.

Výbornou prognózu mají děti ve věku 2 – 10 let s BCP leukémii, u nichž je šance na vyléčení 80%. Tento druh leukémie tvoří 70 % všech leukémií u dětí. Podobné výsledky na vyléčení mají v současné době i děti s T – ALL. V minulosti byl u nich častý dřeňový nebo mimodřeňový relaps.

Relaps postihuje 15 – 20 % dětí s akutní lymfoblastickou leukémií. Často je doprovázen leukemickou infiltrací v mozkomíšních plenách nebo ve varlatech. Děti s relapsem do   6 měsíců od ukončení léčby mají malou pravděpodobnost vyléčení pomocí chemoterapie, dochází k hledání vhodného dárce kostní dřeně. U pacientů s relapsem po 6 měsících se rozhoduje o volbě další léčby podle časnosti odpovědi na první chemoterapii. Buď se lékař přikloní k chemoterapii, nebo k transplantaci kostní dřeně.

Riziko smrti při léčbě je 1 – 2 % a při remisi asi 2 %. U dospívajících je 10% riziko vzniku nekrózy kostí (kolena, kyčle), plodnost je většinou zachována. Riziko vzniku sekundárních malignit je 2 – 3 %.